Саре в этом году исполняется 34 года. Она провела три года, пытаясь зачать ребенка, и пережила три потери беременности. Чтобы выяснить причину, она прошла все репродуктивные тесты, какие только могла придумать. Все результаты были чистыми. Ничего аномального не обнаружилось. Даже самые обычные таблетки фолиевой кислоты она принимала с почти религиозной дисциплиной, не пропуская ни дня. А сегодня доктор просмотрел ее толстую стопку записей и сказал: «Почему бы нам не проверить метаболический ген?»

Сара Шен держала в руках только что распечатанный отчет, ошеломленно глядя на слова «MTHFR: генотип ТТ». Она понятия не имела, что означает эта цепочка букв. Но она поняла объяснение доктора.

Оказалось, что за все три года фолиевая кислота, которую она принимала по графику каждый день, практически тратилась впустую. Направление было неправильным с самого начала. Что особенно расстраивает, так это то, что такого рода метаболическая оценка, которая может напрямую повлиять на результат, часто игнорируется при плановых осмотрах перед зачатием.

Почему приема достаточного количества фолиевой кислоты может быть недостаточно

Обычная фолиевая кислота не может сразу участвовать в биохимических реакциях внутри клеток. Сначала он должен пройти ряд преобразований. Ключевым этапом является тот, который осуществляется MTHFR, сокращенно от метилентетрагидрофолатредуктазы. Когда ген MTHFR претерпевает полиморфное изменение, активность кодируемой им редуктазы значительно падает, и фолатный цикл застревает на последнем этапе. Думайте об этом как о сборочной линии на заводе: обычная фолиевая кислота — это сырье, MTHFR — машина для обработки ядра, а активный фолат — это готовый продукт, сходящий с линии. Генотип ТТ подобен падению производительности машины со скалы. Сырье накапливается на складе, а готовая продукция не выходит. Это метаболическое узкое место.

В Китае генотип MTHFR TT не является редкостью. Исследование распределения населения, проведенное Yang et al. (2013) обнаружили, что люди с генотипом ТТ или CT составляют 78,4% выборки. Как только этот ген изменится, обычная фолиевая кислота должна быть обработана MTHFR, прежде чем она сможет стать активной формой, а эффективность обработки у носителей ТТ составляет лишь около одной трети от нормальной. В результате в организме накапливается фолиевая кислота, тогда как на самом деле доступно лишь небольшое количество активной фолиевой кислоты. Неметаболизированная фолиевая кислота также может накапливаться, и уровень гомоцистеина (Hcy) начинает повышаться.

Как полиморфизмы генов влияют на реальные результаты рождаемости

Hcy представляет собой побочный продукт метаболизма, обладающий сосудистой токсичностью. Когда его уровень повышается, он повреждает эндотелий сосудов и влияет на раннее развитие плацентарных микрососудов. Клиническое наблюдение с участием 30 пар с полиморфизмом гена MTHFR привлекло внимание к этой проблеме. Эти пациентки ранее принимали 5 мг обычной фолиевой кислоты каждый день, что намного превышает обычную норму, однако у них по-прежнему наблюдались повторяющиеся выкидыши, аномальные параметры спермы или неудачные попытки вспомогательной репродукции. Некоторые пары уже пережили многократные потери беременности. Трудно объяснить, почему такая высокая доза абсолютно ничего не дала, если придерживаться обычной логики. Настоящая проблема заключалась в том, что организм не мог преобразовать его в пригодную для использования активную форму.

Модель развития эмбрионов рыбок данио продемонстрировала аналогичную метаболическую нагрузку: воздействие высоких доз обычной фолиевой кислоты приводило к отеку перикарда и аномальному развитию сосудов у эмбрионов (Lian et al., 2022). По крайней мере, это говорит о том, что, если конверсия уже заблокирована, слепое увеличение дозы обычной фолиевой кислоты может не помочь.

Клиническое наблюдение, позволяющее обойти узкое место

Когда существует такой врожденный барьер конверсии, очевидным следующим шагом становится прямое добавление активной фолиевой кислоты. Пациенты в приведенном выше исследовании изменили стратегию: они прекратили прием обычной фолиевой кислоты и перешли на 800 микрограммов 5-метилтетрагидрофолата в день, активной формы фолата в организме. Четыре месяца спустя 29 пар завершили наблюдение, и 26 из них достигли беременности: 13 естественным путем и 13 посредством вспомогательных репродуктивных технологий. Уровень успеха среди тех, кто завершил последующее наблюдение, составил 90,3% (Servy et al., 2018).

Непосредственное добавление активного фолата, по сути, является способом обойти этап MTHFR и быстро повысить уровень активного фолата, необходимый матери и раннему эмбриону. Для пар с полиморфизмом генов этот путь стоит рассмотреть при попытке улучшить показатели фертильности.

Как решить, стоит ли переходить на активную фолиевую кислоту

Когда вы получите отчет об испытаниях, начните с генотипа. Если это гомозиготная мутация (ТТ) или гетерозиготная мутация (CT), это предполагает наличие врожденного узкого места в конверсии, и регулярные добавки могут не удовлетворить реальную потребность. Затем посмотрите на уровень гомоцистеина: если он повышен, это означает, что метаболизм метилирования уже существенно нарушен, и эндотелий сосудов может находиться в состоянии молчаливого стресса. Сложите эти два результата вместе, а затем решите, следует ли заменять обычную фолиевую кислоту активной формой.

Среди активного сырья для фолиевой кислоты магнафолат является одним из вариантов: он напрямую обеспечивает 6S-5-метилтетрагидрофолат кальция, активную форму, без необходимости преобразования MTHFR, и может непосредственно участвовать в цикле метилирования организма.

Отличия поглощения от кристаллической структуры

Помимо самой активной формы, физическая структура сырья также влияет на его поведение в организме. Это подводит нас к кристаллической форме. Исследования показывают, что кристаллическая форма C 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция имеет более длительное среднее время пребывания в организме, до 3,7 часов, и высвобождается более стабильно. Проще говоря, это означает лучшее усвоение и более длительную эффективную концентрацию в крови, что помогает повысить как эффективность, так и последовательность приема добавок (Lian et al., 2021). Магнафолат использует этот процесс кристаллической формы C. Он остается стабильным при определенной температуре и условиях обработки и прошел первую в мире сертификацию фолата по натурализации.

Безопасность при длительном использовании

Предварительное зачатие обычно требует длительного времени, поэтому план приема добавок должен быть достаточно безопасным. Контроль примесей является ключевой частью оценки долгосрочной безопасности активного фолата. Исследования показали, что некоторые примеси окислительных побочных продуктов в активном фолате, такие как JK12A, могут влиять на рост эмбрионов рыбок данио, частоту сердечных сокращений и выживаемость в зависимости от дозы. В производстве кристаллическая форма магнафолата C обеспечивает строгий контроль над примесями этого типа, а содержание примесей JK12A составляет лишь одну десятую от стандарта фармакопеи USP в Соединенных Штатах.

Сара Шен перешла на активную фолиевую кислоту. При четвертой попытке зачатия УЗИ на 8 неделе показало сердцебиение плода. Для некоторых людей конверсия имеет узкое место. Одним из способов решения этой проблемы является прямое добавление активной фолиевой кислоты. При анализе результатов репродуктивных тестов, помимо гормонов и эндометрия, часто упускаемый из виду генотип MTHFR часто является ключевым фактором, определяющим направление приема добавок фолата.

________________________________________

Чек-карта на фолат

1. Проверьте генотип: типирование MTHFR (CT/TT указывает на узкое место конверсии)

2. Проверьте маркеры: Hcy + фолат сыворотки/эритроцитов + витамин B12 (они отражают текущее состояние; гены не могут заменить биохимические маркеры)

3. Проверьте форму: обычная фолиевая кислота нуждается в преобразовании -> 6S-5-метилтетрагидрофолат, активная форма (обходит метаболическое узкое место)

4. Проверьте сырье: конфигурация 6S + стабильность кристаллической формы C + контроль примесей + сертификация натурализации фолата.

Одно предложение: гены показывают предысторию, активная форма показывает путь, сырье показывает сертификацию.

________________________________________

Ссылки

[1] Ченг и др. Журнал «Питание», 2022, 21:20. Оценка связи между приемом фолиевой кислоты у матери и риском врожденных пороков сердца: систематический обзор и метаанализ. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Ян Б., Лю Ю, Ли Ю и др. Географическое распределение полиморфизмов генов MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китае: данные, полученные от 15 357 взрослых ханьской национальности [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Лянь Цзэнлинь, Лю Кан, Гу Цзиньхуа, Чэн Юнчжи и др. Биологические характеристики и применение фолата и 5-метилтетрагидрофолата. Пищевые добавки Китая, 2022 г., выпуск 2.

[4] Серви Э.Дж., Жаксон-Фурнолс Л., Коэн М. и др. Носители изоформы MTHFR. 5-MTHF (5-метилтетрагидрофолат) в сравнении с фолиевой кислотой: ключ к исходу беременности: серия случаев [J]. Журнал вспомогательной репродукции и генетики, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2.

[5] Лиан З., Ву З., Гу Р. и др. Оценка сердечно-сосудистой токсичности фолиевой кислоты и 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция на раннем эмбриональном развитии. Клетки, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946.

[6] Лиан З., Чен Х., Лю К. и др. Улучшенная стабильность стабильной кристаллической формы C кальциевой соли 6S-5-метилтетрагидрофолата, разработка метода и проверка метода ЖХ-МС/МС для фармакокинетического сравнения крыс [J]. Молекулы, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

________________________________________

[Магнафолат^®поставляет только сырье для активного фолата кальция 6S-5-метилтетрагидрофолата и не предоставляет потребителям напрямую рекомендации по диагностике или лечению, а также не представляет собой какую-либо диагностику или план лечения какого-либо заболевания. Любое решение о добавлении фолиевой кислоты или диетическом вмешательстве должно приниматься под руководством профессионального врача или дипломированного диетолога на основе индивидуального генотипирования, биохимических маркеров и истории болезни.

Человек, упомянутый в этой статье, Сара, — это вымышленный случай, использованный только для того, чтобы помочь читателям понять научный механизм. Детали случая и данные находятся в пределах общепринятых клинических значений и не относятся к какому-либо конкретному человеку.

Причинно-следственные утверждения в этой статье строго ограничены выводами, уже доказанными в цитируемой литературе. Серия случаев включена только в качестве наблюдательного признака и не заменяет рандомизированные контролируемые доказательства или индивидуализированную диагностику и лечение. Эта статья не представляет собой каких-либо обязательств относительно эффективности, безопасности или пригодности магнафолата.^®или любой другой продукт. Информация о сырье предназначена только для справки; составы и конечные продукты должны отдельно проходить оценку соответствия в соответствии с применимыми законами и правилами.]