Майклу в этом году исполняется 58 лет. В течение многих лет отчеты о его физическом осмотре показывали вполне неплохие показатели артериального давления и уровня липидов. Но последние полгода он начал чувствовать стеснение в груди после подъема на третий этаж. Несколько минут отдыха облегчили бы ситуацию. Позже ему сделали коронарографию. Результат: трехсосудистое заболевание. Затем снова пошли знакомые цифры: артериальное давление 135/85 мм рт. ст., холестерин ЛПНП 2,1 ммоль/л, гомоцистеин 11,5 мкмоль/л. Все в пределах клинически приемлемого диапазона. Рутинные тесты не выявили ни одного очевидного триггера. Позже его врач добавил тест на фолиевую кислоту в эритроцитах и ​​провел генетический скрининг. Именно тогда Майкл начал кое-что понимать: его проблема с коронарной артерией могла быть связана с питательным веществом, которое, как он всегда считал, было «покрыто», пока он принимал его в достаточном количестве.

Этот случай указывает на часто упускаемый из виду маркер при рутинной оценке сердечно-сосудистого риска, который может иметь реальную ценность для принятия решений.

▍ Даже если обычные маркеры выглядят нормально, скрытые сосудистые риски все равно могут существовать

В 2005 году журнал «Сердце и сосуды» опубликовал перекрестное исследование, проведенное в Ширазе, на юге Ирана.^[1].

В исследование включен 251 пациент в возрасте до 70 лет с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца. Они были сгруппированы по степени поражения коронарных артерий: однососудистое, двухсосудистое или трехсосудистое поражение. Исследователи зарегистрировали общий гомоцистеин в плазме, генотип MTHFR C677T и концентрацию 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF) в эритроцитах. Здесь важен один момент. На уровень фолиевой кислоты в плазме легко влияет недавняя диета. Эритроциты живут около 120 дней, поэтому 5-MTHF эритроцитов лучше отражает долгосрочные резервы фолата за последние несколько месяцев. Открытие было простым: по мере увеличения количества пораженных коронарных сосудов концентрация 5-MTHF в эритроцитах значительно снижалась (ANOVA, P<0,001). 

Регрессионный анализ добавил больше деталей. После того, как в модель были включены гомоцистеин, генотип MTHFR C677T и другие факторы риска ишемической болезни сердца, 5-MTHF эритроцитов оставался независимо связанным с распространенностью заболевания (бета = -0,002, P <0,001, модель r² = 0,128). В исследовании также сообщалось об отрицательной корреляции между двумя переменными (r≈-0,36, P<0,001). С общепринятой точки зрения связь между фолатом и здоровьем сердечно-сосудистой системы часто объясняется гомоцистеином. Повышенный уровень Hcy может способствовать окислительному стрессу, повреждению эндотелия сосудов и увеличению риска атеросклероза. Но этот набор данных предполагает другое: даже когда уровень гомоцистеина не повышен, недостаточные долгосрочные активные резервы фолата все равно могут быть связаны с более широкой степенью поражения коронарных сосудов — независимо от уровня Hcy, генотипа MTHFR и обычных факторов риска. Не каждый риск проявляется на липидной панели.

▍ Эритроциты 5-MTHF: долгосрочный резерв кровеносных сосудов

5-MTHF — это активная форма, посредством которой фолат участвует в одноуглеродном метаболизме. Он помогает реметилировать гомоцистеин в метионин и участвует в образовании доноров метила, таких как S-аденозилметионин. Сосудистая стенка имеет дело не только с отложением холестерина. Окислительный стресс, хроническое воспаление и колебания функции эндотелия могут способствовать образованию и сужению бляшек. Исследования на животных и клетках дают некоторые подсказки. На моделях ишемического повреждения головного мозга было показано, что 6S-5-метилтетрагидрофолат кальция повышает активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, одновременно снижая уровень малонового диальдегида.^[2]. В моделях воспаления он уменьшал привлечение нейтрофилов и макрофагов к участкам воспаления и уменьшал высвобождение провоспалительных факторов, таких как IL-6, IL-1β и TNF-α. Некоторые клинические наблюдения также показали, что пациенты, получавшие лечение 5-MTHF, имели более низкие уровни С-реактивного белка, чем те, кто регулярно принимал фолиевую кислоту, через 24 и 55 месяцев наблюдения. Эти результаты не следует просто экстраполировать на заявления о влиянии какого-либо конкретного продукта. Тем не менее, они помогают объяснить один феномен: 5-MTHF в эритроцитах — это не просто изолированное число продуктов питания. Это больше похоже на метаболический резерв, который кровеносные сосуды используют при длительном окислительном и воспалительном давлении. Когда этот резерв низок, система с большей вероятностью окажется под нагрузкой.

▍ Почему уровень активного фолата может оставаться низким даже после обычного приема фолиевой кислоты

Обычная фолиевая кислота не может быть использована клетками сразу после попадания в организм. Ему приходится пройти несколько стадий восстановления и метилирования, прежде чем он окончательно превратится в 5-MTHF и вступит в одноуглеродный метаболизм. Другими словами, обычная фолиевая кислота должна быть преобразована, прежде чем она станет 5-MTHF, и фермент MTHFR отвечает за часть этого процесса преобразования.

В 2013 году Ян Б. и его коллеги проанализировали более 15 000 взрослых ханьцев.^[2]. Они обнаружили, что генетические полиморфизмы, связанные с метаболизмом фолатов, включая MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G, широко распространены в популяции. В некоторых регионах доля людей с гомозиготным генотипом С677Т ТТ достигала около четверти. Когда на активность фермента MTHFR влияют генетические полиморфизмы, эффективность преобразования обычной фолиевой кислоты в 5-MTHF может быть ограничена. Именно тогда может возникнуть разрыв: кто-то принимает фолиевую кислоту, но запас активного фолата в эритроцитах соответственно не увеличивается. Неметаболизированная фолиевая кислота – еще один фактор, на который следует обратить внимание. Когда регулярное потребление фолиевой кислоты является высоким или когда конверсионная способность ограничена, неметаболизированная фолиевая кислота может накапливаться в крови. Связанные исследования на животных показывают, что высокие дозы синтетической фолиевой кислоты могут быть связаны с неблагоприятными результатами, связанными с развитием сердечно-сосудистой системы в некоторых моделях. Люди среднего и старшего возраста также часто сталкиваются с риском недостаточности витамина B12, поэтому оценка статуса B12 имеет значение в реальной жизни, когда обычная фолиевая кислота принимается в больших количествах в течение длительного времени. Проблема может быть не в том, принимался ли фолат. Возможно, организм сможет плавно преобразовать его после приема.

▍ Как относиться к активному фолату: три аспекта, которые следует учитывать

Людям со стабильно низким содержанием фолата в эритроцитах, возможными узкими местами метаболизма MTHFR или повышенным уровнем гомоцистеина стоит рассмотреть вместе несколько факторов. На сывороточный фолат легко влияет недавняя диета. Фолат в эритроцитах лучше подходит для наблюдения за статусом фолата в течение определенного периода времени, поэтому его можно использовать в первую очередь для оценки долгосрочных резервов. Генотип MTHFR, гомоцистеин, витамин B12 и витамин B6 лучше всего интерпретировать вместе. Имеет значение более широкий метаболический фон.

Обычная фолиевая кислота нуждается в преобразовании. 5-MTHF является активной формой и может частично обойти ограничения, связанные с MTHFR. Для людей, чья эффективность преобразования неопределенна, стоит обсудить активную фолиевую кислоту. При рассмотрении самого ингредиента заслуживают внимания стабильность, контроль примесей и характеристики высвобождения в организме. 5-MTHF относительно реакционноспособен. Если его стабильность во время обработки и хранения недостаточна, это может повлиять на сохраняемую активность на момент фактического приема. В качестве примера возьмем С-кристаллическую форму 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция. Существующие исследования показывают, что С-кристаллическая форма может оставаться стабильной более 48 месяцев при комнатной температуре. Фармакокинетические исследования предполагают среднее время пребывания около 3,7 часов, что указывает на относительно более длительное пребывание в организме и более стабильное высвобождение.^[3]. Что касается контроля примесей, продукт окисления 5-MTHF JK12A продемонстрировал дозозависимые побочные эффекты на моделях эмбрионов рыбок данио. Исследования C-кристаллической формы оценили и обсудили безопасность и контроль таких примесей. Магнафолат, С-кристаллическая форма 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция, является одним из примеров ингредиентов этого типа. Речь идет о стандартах качества ингредиентов. Его не следует воспринимать как обещание какого-либо клинического результата.

▍ Контрольный список сердечно-сосудистого метаболизма

Позже Майкл продолжил стандартное лечение под наблюдением своего кардиолога. Его врач проанализировал результаты фолата эритроцитов, гомоцистеина, витамина B12 и генетические результаты, а затем скорректировал его план питания. Несколько месяцев спустя уровень фолата в эритроцитах вернулся к целевому диапазону наблюдения. История Майкла предназначена только для того, чтобы помочь объяснить механизм. Его не следует рассматривать как причинно-следственное доказательство. Что действительно полезно, так это этот контрольный список:

При оценке сосудистого риска не смотрите только на артериальное давление, уровень липидов в крови и уровень глюкозы в крови. Людям, у которых уже есть ишемическая болезнь сердца, отягощенный семейный анамнез, повышенный уровень гомоцистеина или длительный прием добавок фолиевой кислоты с неудовлетворительными показателями, во время проверки может быть полезно задать еще четыре вопроса:

• Достаточно ли фолата эритроцитов?  

• Существует ли «узкое место» метаболизма MTHFR?  

• Недостаток витамина B12?  

• Должна ли форма добавки перейти от «сырья» к «активной форме»?  

Проще говоря, это означает взгляд на метаболизм под более полным углом зрения. Обычная фолиевая кислота подобна сырью. Активный фолат похож на готовый продукт, который уже прошел ключевые этапы обработки. У некоторых людей сборочный конвейер обмена веществ работает неэффективно. Непосредственное предоставление готовой формы может быть одним из способов поддержать питание и обойти узкие места.

Ссылки

[1] Садегян С., Фаллахи Ф., Саларифар М. и др. Связь 5-метилтетрагидрофолата эритроцитов и тяжести ишемической болезни сердца: поперечное исследование в Ширазе, южный Иран[J]. *Сердце и сосуды*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Ян Б., Лю Ю, Ли Ю и др. Географическое распределение полиморфизмов генов MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китае: данные, полученные от 15 357 взрослых ханьской национальности [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Сара Лиан, Майкл Лю, Грейс Гу, Дэвид Ченг и др. Биологические характеристики и применение фолиевой кислоты и 5-метилтетрагидрофолата. *Китайские пищевые добавки*, 2022(2).

Уведомление о рисках

Магнафолат^®поставляется только в качестве активного ингредиента фолиевой кислоты, 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция. Он не предназначен для предоставления рекомендаций по диагностике или лечению непосредственно потребителям. Любое решение о добавлении фолиевой кислоты должно приниматься под руководством квалифицированного врача или специалиста по питанию. Человек в этой статье — вымышленный случай, использованный только для того, чтобы помочь читателям понять научный механизм. Подробные данные в этой истории попадают в общепринятые клинические диапазоны. Любая причинно-следственная интерпретация в этой статье строго ограничивается выводами, уже подтвержденными цитируемой литературой, и не представляет собой обещание эффективности какого-либо продукта.