Саре 34 года. Она пыталась зачать ребенка уже четыре года и последние два года провела на лечении ЭКО. Оба переноса эмбрионов не увенчались успехом.

Оба эмбриона уже прошли строгое предимплантационное генетическое тестирование. Анализ кариотипа показал совершенно нормальные хромосомы. Ультразвуковой мониторинг перед овуляцией показал, что ее эндометрий достиг ожидаемой толщины - 9 мм. Уровни эстрадиола и прогестерона также оставались в пределах обычных референтных диапазонов. Обычные репродуктивные обследования не выявили явных отклонений, а гистероскопия не выявила полипов или спаек.

Затем ее репродуктолог предложил провести тест на гены метаболизма фолиевой кислоты.

В отчете говорилось: MTHFR c.677C>T: генотип ТТ; c.1298A>C: генотип AC.

Сара не могла разобраться в буквах и цифрах. Ее врач объяснил, что эта закономерность может означать, что ее метаболический путь фолиевой кислоты работает только с 30% нормальной эффективности. В течение многих лет она принимала стандартные 0,4 мг фолиевой кислоты каждый день.

Оглядываясь назад, можно сказать, что проблема, возможно, скрывалась на молекулярном уровне, о котором она даже не подумала проверить.

Исследование 2016 года, опубликованное в журнале *Human Genetics*, предлагает часть объяснения.Почему хромосомно-нормальный эмбрион все же может потерять способность к имплантации?

Исследовательская группа сосредоточилась на двух распространенных полиморфизмах гена **MTHFR**. Они набрали 138 пациенток, проходящих вспомогательную репродуктивную терапию, и 161 фертильную контрольную группу. В выборку вошли люди европейского происхождения, а также люди выходцев из Северной Африки и Юго-Восточной Азии. Такой широкий этнический состав дал данным более прочную основу.

Полученные данные указали четкое направление.

Материнский генотип MTHFR c.1298A>C существенно влиял на вероятность беременности. Генотипы MTHFR обоих родителей могли напрямую влиять на формирование анеуплоидных эмбрионов.

Среди пациентов с субфертильностью исследователи также обнаружили необычную закономерность. У пациенток с неудачной имплантацией эмбриона или выкидышем в анамнезе полиморфизм MTHFR c.677C>T показал значительное отклонение от равновесия Харди-Вайнберга. В популяционной генетике такого рода отклонения часто предполагают, что определенные генотипы формируются под воздействием той или иной формы давления биологического отбора внутри конкретной группы.

Более важное открытие касалось самой имплантации.

Аллель 677T оказал существенное влияние на имплантационный потенциал хромосомно нормальных эмбрионов. Это открытие заполнило пробел, который уже давно наблюдали врачи.

Эмбрион может иметь нужное количество хромосом. Однако в момент контакта с эндометрием он может потерять биологическую активность, необходимую для дальнейшего развития.

Как снижение активности ферментов запускает микроскопическую цепную реакцию

Ген MTHFR обеспечивает инструкции по созданию метилентетрагидрофолатредуктазы. Этот фермент находится в центре пути метаболизма фолата.

После того, как фолиевая кислота попадает в организм, ее нельзя использовать напрямую. Он должен пройти ряд сложных этапов преобразования. Фермент MTHFR находится на последнем и самом важном этапе.

При возникновении полиморфных мутаций эффективность этого этапа может резко упасть. У людей с генотипом c.677C>T TT активность фермента MTHFR может составлять лишь около 30% от нормального уровня. Если также присутствует мутация c.1298A>C, потеря активности фермента может стать еще более выраженной.

Представьте себе заводскую сборочную линию, где самая важная машина работает слишком медленно. Сырье накапливается вверх по технологической цепочке, в то время как готовая продукция, необходимая для последующей переработки, остается в дефиците.

Эмбриональное развитие — это микроскопический проект, требующий огромных ресурсов. Быстрое деление клеток требует большого количества пуринов и пиримидинов для построения новой ДНК. Контроль экспрессии генов зависит от метильных групп метилирования ДНК. Эти процессы во многом зависят от конечного продукта, образующегося в результате активности MTHFR: 5-метилтетрагидрофолата.

Когда поставки готовой продукции недостаточны, дефекты начинают проявляться на микроскопическом уровне. Хромосомы чаще разделяются неправильно, что приводит к образованию анеуплоидных эмбрионов. Даже когда число хромосом нормальное, аномальное метилирование все равно может лишить эмбрион нормальной физиологической активности.

Транспозоны подобны диким лошадям внутри генома. В нормальных условиях метилирование удерживает их в узде. Когда метильных групп не хватает, поводья ослабевают. Геномная стабильность начинает разваливаться.

Эпигенетические изменения тихие. Они не изменяют последовательность ДНК, но могут отключать ключевые гены развития. Как только эмбрион теряет активность, он не может построить устойчивую связь с эндометрием.

Где находится технический путь обхода метаболического узкого места??

Здесь традиционные добавки сталкиваются с физическим узким местом. Обычная фолиевая кислота полностью зависит от преобразования фермента MTHFR. Когда полиморфизмы генов ухудшают активность ферментов, простое увеличение потребления фолиевой кислоты не решает основную проблему.

Это похоже на большую пробку на главной дороге. Выезд большего количества автомобилей на одну и ту же дорогу только усугубляет пробки.

В крови может накапливаться большое количество неметаболизированной фолиевой кислоты. Эти молекулы могут занимать фолатные рецепторы на поверхности клеток, что еще больше затрудняет поглощение и использование небольших количеств активного фолата.

Вот почему непосредственное предоставление готовой формы стало новым направлением в клиническом питании.

Непосредственное добавление 5-метилтетрагидрофолата может полностью обойти этап преобразования MTHFR. Метильные группы и материалы для синтеза ДНК, необходимые для эмбрионального развития, могут быть доставлены вовремя. Однако выбор правильной добавки в готовой форме требует внимания к нескольким техническим факторам.

Стереохимическая конфигурация является одним из ключевых факторов, определяющих активность. Встречающаяся в природе форма представляет собой 6S-конфигурацию 5-метилтетрагидрофолата. Химический синтез позволяет легко получить биологически неактивные примеси конфигурации 6R. Поэтому технология экстракции высокочистого 6S является основным стандартом скрининга.

Стабильность не менее важна. Свободный 5-метилтетрагидрофолат очень склонен к окислению и разложению. Ему необходимо связываться с определенными солями, чтобы оставаться активным при комнатной температуре. Кристаллизация солей кальция в настоящее время является стабильным решением, проверенным в ходе длительного клинического использования.

Магнафолат – один из вариантов, который соответствует этим критериям. В качестве сырья для активного фолата кальция 6S-5-метилтетрагидрофолата он соответствует естественной активной форме, обнаруженной в организме человека, с точки зрения пространственной конфигурации. Это сырье не нуждается в преобразовании генно-зависимыми метаболическими ферментами. Он может пересекать кишечный барьер непосредственно в кровоток и принимать участие в микроскопических процессах деления клеток и метилировании ДНК.

Метаболический канал на клеточном уровне снова открывается.

Позже Сара перешла на добавку, содержащую активную фолиевую кислоту. В третьем цикле ЭКО морфологическая степень эмбриона была такой же, как и раньше.

На этот раз эмбрион прочно прижился.

Новый взгляд на рутинный скрининг при вспомогательной репродукции

Исследование *Human Genetics* установило четкую связь между полиморфизмом генов и жизнеспособностью эмбрионов. Тестирование гена MTHFR показало большую клиническую ценность в вспомогательных репродуктивных технологиях.

Это не просто чтение одного локуса гена. Это полезный инструмент для выявления пациентов с более высоким риском неудачной имплантации. Во время циклов ЭКО корректировка стратегий питания на основе генетического тестирования может помочь выбрать и культивировать эмбрионы с более высокой биологической активностью.

Переход от фолиевой кислоты к активному фолату, по сути, является технической адаптацией к генетическому полиморфизму человека. Принятие клинических решений в репродуктивной медицине переходит на молекулярный уровень.

Медицинский прогресс часто начинается с ясного понимания небольших различий и понимания того, когда нужно вмешаться.

Ссылки

[1] Энсисо М., Сараса Дж., Ксантопулу Л. и др. Полиморфизмы гена MTHFR влияют на жизнеспособность эмбрионов и частоту анеуплоидии [J]. *Генетика человека*, 2016, 135(5): 555-568. doi: 10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Ян Б., Лю Ю, Ли Ю и др. Географическое распределение полиморфизмов генов MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китае: данные, полученные от 15 357 взрослых ханьской национальности [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Лянь Цзэнлинь, Лю Кан, Гу Цзиньхуа, Чэн Юнчжи и др. Биологические характеристики и применение фолата и 5-метилтетрагидрофолата. *Китайские пищевые добавки*, 2022, Выпуск 2.

Уведомление о рисках

Магнафолат^®поставляется только в виде 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция, активного фолата. Он не предоставляет рекомендации по диагностике или лечению непосредственно потребителям. Любое решение о добавлении фолиевой кислоты должно приниматься под руководством квалифицированного врача или специалиста по питанию. Персонаж этой статьи — вымышленный случай, созданный только для того, чтобы помочь читателям понять научный механизм. Клинические детали в этой истории находятся в пределах общепринятых референтных диапазонов. Любая причинно-следственная интерпретация в этой статье строго ограничивается выводами, подтвержденными цитируемой литературой, и не является гарантией эффективности продукта.