Джордж Чжоу принимал фолиевую кислоту в течение шести недель, однако состояние его кровеносных сосудов, похоже, не улучшилось. So where was the problem?

Джорджу в этом году исполняется 72 года. Three years ago, he had a coronary angiography. В отчете показано атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Он регулярно принимал назначенные ему лекарства, и его кровяное давление оставалось довольно стабильным. Когда он шел слишком долго, в груди у него сжималось. After a short rest, it eased. He never thought much of it. This time, his checkup report showed one extra number: homocysteine, 16.8 μmol/L. His folate level was also on the low side. Врач посоветовал ему добавить добавки с фолиевой кислотой.

Шесть недель спустя Джордж вернулся для повторного обследования. У него снизился гомоцистеин, и стеснение в груди при ходьбе возникало реже. Он был доволен. Finally, he thought, he had found the right direction. Then the doctor said something during the visit. "Вы чувствуете себя лучше. Теперь давайте посмотрим, улучшилась ли эластичность ваших сосудов".

George froze. “Wait a minute. If the number improved, shouldn’t my body improve right along with it?”

52 Patients With Coronary Heart Disease: Folate Changed FMD

В июле 2001 года *ATVB* опубликовал исследование, посвященное именно этому вопросу. В исследование были включены 52 пациента с ишемической болезнью сердца. В исследовании использовался рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый перекрестный дизайн. Участники принимали 5 мг фолиевой кислоты каждый день в течение шести недель. Исследователи сосредоточились на одной конечной точке: дилатации, опосредованной потоком, или ящуре. FMD используется для оценки функции сосудистого эндотелия. Эндотелий — это тонкая внутренняя оболочка кровеносных сосудов, которая помогает контролировать, насколько хорошо кровеносные сосуды расслабляются. После лечения фолатом уровень фолата в плазме увеличился (P <0,001), уровень гомоцистеина снизился на 19% (P<0,001), а также улучшился уровень ящура (P<0,001). Фолат поднялся. Гомоцистеин понизился. Сосудистая функция улучшилась.

So far, the story sounds straightforward. But there was one big problem in the data. Степень улучшения ящура не коррелировала со степенью снижения гомоцистеина.

Гомоцистеин снизился, но это еще не вся история

The usual explanation goes like this: elevated homocysteine can damage the vascular endothelium. Folate helps metabolize homocysteine, so the blood vessels should naturally feel better. But the ATVB study suggested that the picture was not that simple. В исследовании фолат снижал уровень гомоцистеина. Однако MDA не изменилась, как и TAOC. MDA reflects lipid peroxidation, while TAOC reflects total antioxidant capacity. In other words, plasma-level markers of oxidative stress did not really move. Если снижение уровня гомоцистеина было причиной улучшения сосудистой функции фолиевой кислотой, то улучшение показателей ящура должно было быть связано со снижением уровня гомоцистеина. Данные не подтвердили это предположение. The researchers realized the old pathway was not enough to explain what they were seeing.

5-MTHF проник в кровеносный сосуд и начал действовать быстро

Затем исследователи провели второй эксперимент. Еще 10 пациентов с ишемической болезнью сердца получали 5-метилтетрагидрофолат, или 5-МТГФ, непосредственно путем внутриартериальной инфузии в дозе 50 мкг/мин. Это обходит пероральную абсорбцию и метаболизм в печени. Активный фолат доставлялся прямо в местный кровеносный сосуд. Ящур улучшился (P <0,001). Затем снова измерили гомоцистеин. Удивительно, но оно не изменилось (P = 0,47). Гомоцистеин не снизился, однако расширение сосудов улучшилось. Это открытие указывает на независимый путь: 5-MTHF может действовать непосредственно на эндотелий. Затем исследователи обратили свое внимание на внутриклеточный супероксид. Супероксид – это разновидность активных форм кислорода. Когда его слишком много накапливается внутри клеток, он вступает в реакцию с оксидом азота и поглощает его. Релаксация кровеносных сосудов зависит от передачи сигнала оксидом азота. Как только этот сигнал исчерпан, реакция судна становится вялой. Эндотелий контролирует сосудистую релаксацию. Оксид азота несет сигнал релаксации. Супероксид поглощает этот сигнал. Кровеносный сосуд тогда реагирует на шаг слишком поздно.

Окислительное давление внутри клетки оказалось скрытой переменной

Эксперименты in vitro прояснили разгадку. Гомоцистеин индуцировал увеличение супероксида внутри эндотелиальных клеток. При добавлении 5-MTHF это увеличение исчезло (P <0,001). Клинические наблюдения и эксперименты на клетках наконец совпали. 5-МТГФ не стал дожидаться падения гомоцистеина. Это непосредственно влияло на функцию эндотелия. Уменьшая внутриклеточный супероксид, он помогал оксиду азота продолжать выполнять свою работу. Исследователи предложили несколько возможных механизмов: прямое удаление супероксида, увеличение количества оксида азота, вырабатываемого eNOS, или уменьшение количества супероксида, вырабатываемого самой eNOS. Какой путь доминирует в организме человека, еще требует дополнительных исследований. Но направление стало гораздо более конкретным: значение фолата не ограничивается количеством Hcy в плазме. Часть его эффекта может происходить внутри эндотелиальных клеток.

Существует барьер конверсии между обычным фолатом и активным фолатом

При пероральном приеме фолата его нельзя сразу использовать в виде 5-MTHF. Regular synthetic folic acid must go through several metabolic steps before it becomes the active form commonly used by the body. One key enzyme in this process is MTHFR. Полиморфизмы гена MTHFR распространены среди населения Китая. Данные взрослых китайских хань, опубликованные в *PLoS ONE* в 2013 году, показали региональные различия в частоте гомозиготной мутации TT в сайте C677T. Для людей, которым необходимо контролировать уровень гомоцистеина, эффективность этого фермента может сильно влиять на то, насколько хорошо обычная фолиевая кислота превращается в ее активную форму. That is why the form matters.

Активный фолат может обойти этап MTHFR и войти в цикл одноуглеродного метаболизма в форме 5-MTHF. Для людей с более низкой метаболической эффективностью MTHFR этот путь помогает фолату достичь того места, куда он должен направиться. Среди сырья на рынке, которое обеспечивает форму соли кальция 6S-5-MTHF, одним из вариантов является магнафолат. Являясь активным фолатным сырьем 6S-5-метилтетрагидрофолата кальция, он позволяет избежать MTHFR-зависимого этапа, участвующего в преобразовании обычной фолиевой кислоты в 5-MTHF. Для людей, которым необходимо контролировать статус фолиевой кислоты и уровень гомоцистеина под руководством врача или диетолога, ключевой переменной становится форма сырья.

Логика дополнения изменилась. Маркеры, за которыми мы следим, тоже должны измениться.

В течение многих лет дискуссии о фолиевой кислоте и здоровье сердечно-сосудистой системы почти полностью сосредоточивались на гомоцистеине. Повышенный уровень Hcy связан с сердечно-сосудистым риском, а фолат участвует в его метаболизме. Исследование ATVB продвинуло дискуссию на один уровень глубже. Improvement in vascular endothelial function may appear before homocysteine has fully come down, and it may occur through pathways beyond homocysteine itself. Когда мы рассматриваем здоровье сердечно-сосудистой системы, нам нужно более одного числа. Уровень фолиевой кислоты, гомоцистеин, основные заболевания, прием лекарств, функция почек, артериальное давление, липиды в крови и возможные метаболические различия, связанные с MTHFR, — все это может повлиять на стратегию приема добавок. Активный фолат обеспечивает другой путь, но не заменяет клиническое лечение. Active folate raw materials such as calcium 6S-5-MTHF, including Magnafolate, offer a basis for choosing a form closer to what the human body can use. Они могут служить ориентиром на уровне выбора сырья, но их не следует понимать как план вмешательства при заболевании. Эта граница должна оставаться четкой.

Джордж изменил то, на что обращал внимание

Позже, по совету врача, Джордж перестал рассматривать добавки фолиевой кислоты с одной стороны. Вместо этого он начал отслеживать группу индикаторов. Three months later, at his follow-up visit, his homocysteine remained at a lower level. The doctor shifted the focus of evaluation to blood pressure, blood lipids, exercise tolerance, and endothelial function. Джордж наконец понял. Цифры в отчете о проверке — это еще не вся карта.

Следующий уровень ценности фолата находится внутри клетки

Исследование ATVB дало более глубокое объяснение. Улучшение функции эндотелия фолатом у больных ишемической болезнью сердца связано с метаболизмом гомоцистеина, однако его не следует сводить к единой причинно-следственной цепочке. 5-MTHF улучшал ящур и уменьшал содержание супероксида внутри эндотелиальных клеток. Это дает активному фолату еще одно объяснение его роли в здоровье сосудов на клеточном уровне. Для населения в целом под профессиональным руководством следует одновременно рассматривать форму фолата, метаболическую способность и маркеры последующего наблюдения. Активное сырье для фолиевой кислоты, такое как кальций 6S-5-MTHF, включая магнафолат, обеспечивает форму, более близкую к той, которую организм может использовать, и может помочь контролировать уровень питания фолиевой кислоты. Любое решение о приеме добавок все равно должно приниматься на основе индивидуальной оценки.

Ссылки

[1] Доши С.Н., Макдауэлл И.Ф.В., Моат С.Дж. и др. Фолат улучшает функцию эндотелия при ишемической болезни сердца: эффект, опосредованный уменьшением внутриклеточного супероксида [J]. *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Географическое распределение полиморфизмов генов MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китае: данные 15 357 взрослых ханьской национальности [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Лянь Цзэнлинь, Лю Кан, Гу Цзиньхуа, Чэн Юнчжи и др. Биологические характеристики и применение фолиевой кислоты и 5-метилтетрагидрофолата. *Китайские пищевые добавки*, 2022, Выпуск 2.

Уведомление о рисках

Magnafolate is supplied only as an active folate raw material of calcium 6S-5-methyltetrahydrofolate. It is not intended to provide diagnostic or treatment advice directly to consumers. Любое решение о добавлении фолиевой кислоты должно приниматься под руководством квалифицированного врача или диетолога.

Человек, описанный в этой статье, — вымышленный случай, использованный только для того, чтобы помочь читателям понять научный механизм. Детали истории и данные попадают в общепринятые клинические диапазоны. The causal discussion in this article is limited to conclusions supported by the cited literature and does not constitute a promise of efficacy for any product.