Сяо Чжоу три года пытался зачать ребенка, имея для своей жены кучу отчетов об испытаниях.

Жена сдала гормональные анализы, мониторинг овуляции и даже гистеросальпингограмму — все результаты были в норме.

Проблема заключалась в нем.

Его обычный анализ спермы не выявил серьезных отклонений. Краткий осмотр врача отметил «среднее качество» и посоветовал скорректировать образ жизни: принимать фолиевую кислоту, бросить курить, сократить употребление алкоголя и регулярно заниматься спортом.

Сяо Чжоу строго последовал совету. Он держал фолиевую кислоту возле своей кровати и обязательно принимал по одной таблетке в день в течение более шести месяцев.

Последующий тест шесть месяцев спустя ошеломил его.

Отчет показал, что концентрация сперматозоидов осталась почти такой же, как и шесть месяцев назад.

Он был в замешательстве: "Я принял его точно так, как было указано, почему без изменений? Неужели мой прием фолиевой кислоты был бесполезен?"

Позже в репродуктивном центре врач назначил дополнительный анализ гена MTHFR. Результат все прояснил: С677Т, генотип ТТ.

Это вариант гена метаболизма фолиевой кислоты с чрезвычайно плохой метаболической способностью. Более шести месяцев он регулярно принимал синтетическую фолиевую кислоту, но его организм не мог эффективно ее перерабатывать.

Случай Сяо Чжоу не уникален.

Исследования показывают, что 78% населения Китая являются носителями вариаций гена метаболизма фолиевой кислоты.

Исследование с участием 1400 участников раскрывает правду

В 2017 году исследование, опубликованное в Журнале вспомогательной репродукции и генетики (JARG), выявило основной механизм.

Фолат (витамин B9) имеет решающее значение для сперматозоидов, но имеет ключевое условие.

Фолат поддерживает синтез и восстановление ДНК, а также участвует в процессах метилирования. Производство спермы включает чрезвычайно быстрое деление клеток с интенсивной репликацией ДНК. Каждое деление сперматогониев использует фолат в качестве донора метила для обеспечения стабильной структуры ДНК.

Дефицит фолата снижает концентрацию сперматозоидов, ухудшает подвижность, увеличивает количество аномальных сперматозоидов за счет повышенной фрагментации ДНК, снижает частоту зачатия и повышает риск выкидыша.

Совет мужчинам, пытающимся зачать ребенка, принимать фолат верен, но проблема заключается в различиях между типами фолата.

Нормальный SDF, скрытые отклонения в SDI

Исследование JARG 2017 года затронуло конкретный вопрос: влияет ли мутация гена MTHFR C677T на структуру ДНК сперматозоидов?

Исследователи проанализировали более 1400 пациентов с бесплодием, сгруппировав их по генотипу MTHFR: нормальный (дикий тип), гетерозиготный CT и гомозиготный TT. Они измерили SDF (фрагментацию ДНК спермы) на разрыв ДНК и SDI (целостность ДНК спермы) на уплотнение упаковки ДНК с помощью проточной цитометрии.

Первоначальные результаты SDF не показали существенных различий между носителями CT/TT и контрольной группой.

Вопреки ожиданиям (что мутации увеличивают повреждение ДНК), у носителей мутаций не было более высоких показателей разрушения ДНК сперматозоидов, чем у нормальных людей.

Результаты SDI, однако, говорили о другом.

У носителей ТТ был значительно повышен SDI (p=0,0006, высокая статистическая значимость). У носителей КТ также наблюдался повышенный SDI (p=0,029). Используя пороговое значение 20%, у носителей ТТ наблюдался гораздо более высокий уровень аномального SDI, чем у контрольной группы.

Генная мутация ослабляет структуру ДНК сперматозоидов.

Сломанная и свободная ДНК: ключевое отличие

Разрыв ДНК сперматозоидов напрямую повреждает целостность генетического материала, нарушая эмбриональное развитие, даже если происходит оплодотворение.

Повышенный SDI указывает на рыхлую упаковку ДНК.

Во время созревания сперматозоида ДНК должна быть плотно свернута и уплотнена протаминами, чтобы поместиться в головку сперматозоида — процесс, зависящий от метилирования.

Для метилирования требуются доноры метила, образующиеся, когда фермент MTHFR превращает фолиевую кислоту в ее активную форму: 5-метилтетрагидрофолат.

- Нормальный MTHFR: высокая эффективность фермента, достаточное количество активного фолата, нормальное метилирование, плотная упаковка ДНК, нормальный SDI.

- Мутированный MTHFR (особенно TT): резко сниженная активность фермента, недостаточность активного фолата, нарушение метилирования, рыхлая структура ДНК, повышенный SDI.

Повышенный SDF означает разорванные цепи ДНК с утратой генетической информации. Повышенный SDI означает неповрежденный генетический материал, но рыхлую внутреннюю структуру. Во время эмбрионального развития точная активация генов нарушается из-за рыхлой ДНК, вызывая хаотическую экспрессию генома.

Что не хватает в вашем отчете по анализу спермы

Ранние или привычные выкидыши обычно исследуются у женщин с помощью тестов на уровень гормонов, здоровье эндометрия, иммунитет и хромосомы. Это исследование подчеркивает упущенный из виду фактор: мутации MTHFR у мужчин могут привести к рыхлой структуре ДНК сперматозоидов, останавливая раннее деление эмбриона из-за ошибок экспрессии генов. Когда женские анализы в норме, причина часто кроется в мужчине.

Большинство репродуктивных центров следуют рекомендациям ВОЗ 5-го издания по рутинному анализу спермы, оценке концентрации, прогрессивной моторики и морфологии. Нормальные результаты подтверждают только количество, подвижность и внешний вид сперматозоидов, а не внутреннюю стабильность ДНК.

Обычные тесты игнорируют структуру ДНК. Некоторые клиники добавляют SDF для оценки фрагментации ДНК, что является улучшением. Однако исследование JARG подтверждает, что носители мутации MTHFR могут иметь нормальный SDF, но аномальный SDI — скрытая проблема, упущенная при тестировании только SDF.

Три важных шага, которые необходимо предпринять

1. Генетическое тестирование

Неэффективность добавок Сяо Чжоу была вызвана блокировкой конверсии, а не недостаточным потреблением. Синтетическая фолиевая кислота требует преобразования фермента MTHFR, которое резко снижается у носителей мутации (носители ТТ: эффективность <30%). Большая часть неметаболизированной фолиевой кислоты никогда не достигает сперматозоидов.

Нормальные рутинные параметры не соответствуют ДНК здоровых сперматозоидов. SDF измеряет поломки; SDI оценивает структурное уплотнение. Носители мутации могут иметь нормальный SDF, но аномальный SDI — ключевой маркер необъяснимого бесплодия и выкидыша.

2. Перейдите на активный фолат.

Решение обходит этап преобразования. Авторы исследования рекомендуют: Лицам с повышенным уровнем SDI следует пройти генотипирование MTHFR и рассмотреть возможность приема добавок 5-метилтетрагидрофолата.

5-метилтетрагидрофолат (активный фолат) не требует преобразования MTHFR и действует немедленно, что делает его практически независящим от генотипа.

Ключевые различия между синтетической фолиевой кислотой и активным фолатом:

- Синтетическая фолиевая кислота: требует преобразования фермента MTHFR; действует после преобразования; накапливается неметаболизированная фолиевая кислота.

- Активный фолат (5-метилтетрагидрофолат): преобразование не требуется; непосредственно участвует в метилировании; минимальный риск накопления; механически лучше для улучшения SDI.

Для носителей мутаций (особенно ТТ) выбирайте активный фолат по трем критериям:

1. Ингредиент: 6S-5-метилтетрагидрофолат кальция (избегайте продуктов с надписью только «фолиевая кислота»).

2. Дозировка: проверьте микрограммы на таблетку.

3. Сертификация. Отдавайте предпочтение продуктам, прошедшим сертификацию по натурализации фолата.

3. Тестирование SDI

Через 3–6 месяцев приема добавок повторите стандартный анализ плюс тестирование SDI. Большинство андрологических лабораторий предлагают SDI; более крупные репродуктивные центры также могут это делать.

Заключительные замечания

Фолат жизненно важен для мужской фертильности, но для носителей мутаций тип фолата имеет большее значение, чем дозировка.

Проблемы со спермой, связанные с мутациями, возникают из-за рыхлой структуры ДНК, вызванной нарушением метилирования и недостаточностью активного фолата. Нормальный SDF не исключает проблем с ДНК; SDI является важнейшим показателем, который игнорируется.

Обойдите узкое место MTHFR с помощью активного фолата, затем повторно протестируйте SDI, чтобы подтвердить восстановление уплотнения ДНК.

Зачатие требует совместных усилий. После 1+ года обычных рутинных тестов, которые не принесли успеха, добавьте генотипирование MTHFR + тестирование SDI — доступные тесты, которые могут выявить основную причину длительного бесплодия.

Ссылки

[1] Журнал вспомогательной репродукции и генетики, август 2017 г. Связь между изоформой MTHFR-C677T и структурой ДНК сперматозоидов (IF=3,1). Группы исследования: 1405 контрольных, 77 гетерозигот CT, 18 гомозигот TT. У носителей ТТ был значительно повышен SDI (p=0,0006); У носителей КТ был увеличен SDI (p=0,029); существенных различий SDF между группами не было. Авторы рекомендуют генотипирование MTHFR пациентам с высоким уровнем SDI и рассматривают возможность приема добавок 5-MTHF.

[2] Ян Б., Лю Ю, Ли Ю и др. Географическое распределение полиморфизмов генов MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G в Китае: данные 15 357 взрослых ханьской национальности [J]. ПЛОС ОДИН, 2013, 8(3): e57917.

[3] Лиан З.Л., Лю К., Гу Дж.Х. и др. Биологические характеристики и применение фолиевой кислоты и 5-метилтетрагидрофолата [J]. Китайские пищевые добавки, 2022 г. (2).